什么是病例对照研究？
病例对照研究是一种“由果及因”的观察性研究方法,它的基本思路是：
- 确定研究结局：首先确定一个我们感兴趣的疾病或健康状况（即“果”），例如肺癌、冠心病等。
- 选择研究对象：我们从目标人群中选取两组人：
- 病例组：患有该疾病的人。
- 对照组：未患该疾病的人,但代表产生病例的源人群。
- 回顾性调查：通过查阅历史记录、访谈或问卷等方式，回顾性地收集这两组人群在过去某个时间点（或疾病发生前）暴露于某个或某些可疑危险因素（即“因”）的情况。
- 比较分析：比较两组人群的暴露比例,从而推断暴露因素与疾病之间是否存在关联。
一个简单的比喻： 想象一下，你是一个侦探，现在发生了一起“案件”（某个疾病），你找到了“嫌疑人”（病例组），然后去调查他们过去的行为（暴露因素），你也找了一群和“嫌疑人”背景相似但没有涉案的“普通人”（对照组），也调查他们的过去行为，通过比较两组人的行为差异，你就能找出哪些行为可能是导致“案件”发生的原因。
病例对照研究的方法与步骤
一个规范的病例对照研究通常遵循以下步骤：
第一步：明确研究目的，提出研究假设
- 目的：明确要研究的疾病（结局）和可疑的危险因素（暴露）。
- 假设：根据现有知识、文献报道或临床观察，提出一个明确的假设。“假设吸烟是导致肺癌的危险因素”。
第二步：选择研究人群
这是病例对照研究设计中最关键的一步,直接关系到研究的科学性。
病例的选择：
- 来源：可以是医院的病人（最常见）、社区人群或特定职业人群。
- 标准：必须有一个明确、客观的诊断标准，最好使用金标准（如病理诊断、影像学诊断等）来确诊，以避免错误分类,所有病例都应满足相同的诊断标准。
对照的选择： 对照组的选择是研究的难点和核心，其基本原则是**代表产生病例的源人群，即如果病例是从某个特定人群中产生的,那么对照也必须来自这个人群。
- 来源：
- 医院对照：从与病例同一所或多家医院中选取其他病人，优点是易于获取，但缺点是他们也可能患有与暴露因素相关的疾病,可能产生偏倚。
- 社区对照：从病例所居住的社区中选取健康人或非目标疾病的患者，代表性最好,但实施难度和成本较高。
- 亲属或朋友对照：选取病例的亲属（如兄弟姐妹）或朋友，优点是社会经济地位、生活习惯等可能更相似,但可能因为共享某些环境或基因而产生偏倚。
- 多种对照：同时采用医院对照和社区对照,以提高结果的稳健性。
第三步：确定暴露的测量
- 暴露的定义：清晰定义什么是“暴露”，吸烟的暴露可以定义为“平均每天吸烟超过1支，持续超过1年”。
- 暴露信息的收集：
- 方法：通过查阅病历、访谈、问卷调查、实验室检测等方式收集。
- 时间：重点收集暴露史，即疾病发生前或研究开始前的暴露情况，对于慢性病，可能需要回顾很多年前的暴露史,这会带来回忆偏倚的风险。
- 工具：使用结构化的问卷，并尽量采用客观指标（如购买记录、工作档案）来验证。
第四步：资料收集与分析
- 资料整理：将收集到的数据整理成四格表,这是分析的基础。
| 暴露 (+) | 未暴露 (-) | 合计 | |
|---|---|---|---|
| 病例 (+) | a | b | a+b |
| 对照 (-) | c | d | c+d |
| 合计 | a+c | b+d | n |
- 统计分析：
- 计算暴露比例：
- 病例组暴露比例 = a / (a+b)
- 对照组暴露比例 = c / (c+d)
- 计算关联强度指标 - 比值比：
- 在病例对照研究中，我们不能直接计算发病率，因此不能计算相对危险度，但我们可以计算比值比。
- OR = (a/c) / (b/d) = (a × d) / (b × c)
- OR的意义：
- OR = 1：表示暴露与疾病无关联。
- OR > 1：表示暴露是疾病的危险因素，数值越大,关联越强。
- OR < 1：表示暴露是疾病的保护因素，数值越小,保护作用越强。
- 在罕见病（发病率<5%）中，OR可以很好地近似RR（相对危险度）。
- 计算暴露比例：
病例对照研究的目的
病例对照研究的主要目的可以归纳为以下几点：
探索疾病的危险因素
这是病例对照研究最主要和最经典的目的，当一种疾病的病因不明时，研究者可以利用该方法快速、高效地筛查出可能的危险因素，在20世纪50年代，Doll和Hill就是通过病例对照研究,首次系统地揭示了吸烟与肺癌之间的强关联。
检验病因假设
当根据理论或初步观察提出了某个病因假设后，病例对照研究是检验该假设的首选、快捷且经济的方法,它可以在短时间内为假设提供初步的证据支持或否定。
描述疾病“三间分布”的某些特征
虽然队列研究在描述疾病的“三间分布”（时间、空间、人群）方面更优，但病例对照研究也可以分析病例的某些特征，如年龄、性别、职业分布等,为进一步研究提供线索。
研究疾病的预后因素
除了研究病因，病例对照研究也可以用来研究影响疾病预后的因素，可以比较“存活病例”和“死亡病例”在治疗方式、并发症、生活习惯等方面的差异,从而找出影响预后的因素。
研究罕见的疾病
对于发病率极低的罕见病，进行大规模的队列研究在现实中几乎不可行（因为需要极大的样本量才能观察到足够的病例），而病例对照研究恰恰适用于这种情况，因为它不需要等待疾病的发生,只需找到现有的病例和对照即可。
主要优缺点
优点：
- 省时、省钱、省力：特别适合研究罕见病和潜伏期长的疾病。
- 样本量相对较小：易于组织实施。
- 可行性高：可以在短期内完成数据收集和分析。
- 同时研究多种暴露因素：可以一次性调查一个病例和对照在多个方面的暴露史。
缺点：
- 回忆偏倚：依赖研究对象回忆过去的暴露情况,准确性可能受影响。
- 选择偏倚：病例和对照的选择方式不当,可能导致研究结果偏离真实情况。
- 不能计算发病率：无法直接计算发病率和RR,只能计算OR。
- 不能确定暴露与疾病的时序关系：因为是回顾性研究，有时难以100%确定暴露一定发生在疾病之前。
- 不能证明因果关系：即使发现强关联，也只能提示关联,不能像随机对照试验那样证明因果关系。
| 特征 | 描述 |
|---|---|
| 核心思想 | 由果及因，比较病例与对照的暴露史差异 |
| 时间方向 | 回顾性 |
| 分组依据 | 是否患病（结果） |
| 能否计算发病率 | 不能 |
| 主要分析指标 | 比值比 |
| 主要用途 | 探索和检验病因假设，尤其适用于罕见病 |
| 主要优点 | 快速、经济、样本量小 |
| 主要缺点 | 易产生选择偏倚和回忆偏倚，不能确定因果关系 |
